魂斗罗归来限量礼包:非酒精性脂肪肝診斷與分型—— 基于代謝組學與脂質組學的非侵入性檢測

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所屬分類:新聞

非酒精性脂肪肝?。∟onalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種以無過量飲酒史、肝實質細胞脂肪變性和甘油三酯累積為特征的慢性肝病,其主要病理過程包括單純性脂肪肝 (NAFL) 、脂肪性肝炎 (NASH) 、肝纖維化 (Fibrosis) 、肝硬化 (Cirrhosis),甚至最終發展為惡性肝癌(圖1)。非酒精性脂肪肝與肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等代謝疾病密切相關,目前被廣泛認為是代謝綜合征在肝臟的體現。

 

圖1.非酒精性脂肪肝的發展過程

 

目前,非酒精性脂肪肝已成為發達國家和富裕地區的第一大慢性肝病,在歐美國家,非酒精性脂肪肝發病率達33%[1],在我國的不同區域人口中也已經達到約6.3%-27.0%[2],而在肥胖人群中此發病率更是高達60%-90%[3]。雖然單純性脂肪變性只是一種良性的病理表現,大部分人會維持在這個階段而不再惡化,甚至良好的生活、飲食方式的改善還可能逆轉脂肪變性,但是如果不加控制或者由于遺傳等因素而發展至脂肪性肝炎階段,還是會有一小部分人群往更嚴重和惡性肝病的階段發展。因此,非酒精性脂肪肝已經成為當代肝病領域的新挑戰,對其預防和診斷,發病機制和防治措施的研究已經變得非常迫切和重要。

 

針對非酒精性脂肪肝的早期預測和診斷,最可靠的金標準是對通過穿刺得到的組織的病理切片進行分析。但是由于穿刺是一種有創傷性的檢測手段,并且費用較高,不能為大部分人所接受,因而在實際應用中不具備很高的可行性。而影像學手段,如超聲檢測(US)、計算機斷層掃描(CT)以及磁共振波譜學(MRS)雖然操作簡單,準確性相對較高,但是靈敏性不足,大于30%的脂肪變性才能被檢測到,并且不能區分NAFL和NASH,因此也不適合作為診斷脂肪肝的最佳方法。所以,尋找準確、特異而非侵入性的非酒精性脂肪肝的生物標志物是當務之急。

 

最近,一項由西班牙多家大學與醫院合作的研究通過高分辨質譜平臺對血清不同脂質和氨基酸進行檢測,確定了一組在非酒精性脂肪肝發生發展過程中起關鍵作用的甘油三酯(TG)分子,并且通過邏輯回歸分析建立了模型,可以區分正常肝臟(NL)、單純性脂肪肝(NAFL)以及脂肪性肝炎(NASH),相關結果發表在《Hepatology Communications》雜志上。

 

在這項研究中,研究者首先通過組織切片檢查將人群分為NL,NAFL,NASH三組,切片的結果是由三組病理學家分別判定的,確保分組的準確性,之后通過液質聯用的UPLC-QTof高分辨質譜平臺檢測了血清中共540種脂質和氨基酸。對于非酒精性脂肪肝來說肝臟的甘油三酯累積是最大的特征,并且血液中的TG 與肝臟中TG密切關聯。理想的標志物需要在NL,NAFL,NASH三組間有遞增或遞減的差異,進而將三組區分開。此外,由于血液中TG是豐度相對較高且可檢測到的脂分子數量最多的脂類,研究者們前期的研究也發現TG是非酒精性脂肪肝不同階段變化較大的脂質[4],因此這項研究主要是集中于對組間有差異的TG分子進行分析。

 

分析發現,共有69個TG分子有組間差異。通過邏輯回歸分析,對其中的28個TG分子共建立了兩個亞組,可分別用于區分NL和NAFL以及NASH和NAFL(圖2,圖3)?;諮錞G的診斷模型是通過對467人組成的測試組(90 NL, 246 NAFL, and 131 NASH) 進行檢測建立的,并且在由192人組成的驗證組(7 NL,?109 NAFL, 76 NASH)進行了驗證診斷。

 

圖2.具有組間差異的TG分子的分布

 

為了評估模型的診斷效果,研究者進行了受試者曲線(ROC)分析。結果顯示,測試組中用于區分NL和NAFL組的模型其AUC,敏感性與特異性分別達到了0.90±0.02,0.98及0.78;區分NAFL和NASH組的模型其受試者曲線AUC,敏感性與特異性分別達到了0.95±0.01,0.83及0.94(圖3)。驗證組區分NL和NAFL組的模型其受試者曲線AUC,敏感性與特異性分別達到了0.88±0.05,0.94與0.57;而區分NAFL和NASH組的模型其受試者曲線AUC,敏感性與特異性分別達到了0.79±0.04,0.79與0.81。當去除掉人群中血糖水平大于136mg/dL者后,AUC與敏感性進一步得到了提高。

 

圖3.測試組中差異TG分子的熱圖及其模型評價

 

最后,通過評估非酒精性脂肪肝不同階段的打分NAS(NAFLD Activity Score)可以看出,病理切片和血清不同TG建立的診斷模型基本一致地反映了NAS的分數值(圖4)。因此,本研究通過代謝組學與脂質組學分析發現的TG分子組合可以較準確地對非酒精性脂肪肝進行診斷和分組,有望作為未來發非侵入性的方法用于臨床。

 

圖4.基于TG分子的非侵入性檢測與傳統的病理切片方法在非酒精性脂肪肝評價中的比較

 

 

參考文獻:

[1] Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2011;34:274-85.

[2] Fan J. Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2013;28:11-7.

[3] Machado MV, Marquesvidal P, Cortezpinto H. Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery. Journal of Hepatology. 2006;45:600-6.

[4] Barr J, Caballería J, Martínezarranz I, Domínguezdíez A, Alonso C, Muntané J, et al. Obesity-Dependent Metabolic Signatures Associated with Nonalcoholic Fatty Liver Disease Progression. Journal of Proteome Research. 2012;11:2521-32.

 

原始文章:

Mayo R, Crespo J, Martínez〢Rranz I, Banales JM, Arias M, Mincholé I, et al. Metabolomic‐based noninvasive serum test to diagnose nonalcoholic steatohepatitis: Results from discovery and validation cohorts. Hepatology Communications. 2018;2:807-20.