魂斗罗归来awp熔岩:?;餳羈梢遠?型糖尿病及早期的胰島素抵抗進行預測

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近日,Scientific Report雜志發表了題為“Glucose challenge metabolomics implicates medium-chain acylcarnitines in insulin resistance”的文章,進一步表明了?;餳睿╝cylcarnitines),尤其是中鏈脂肪酰側鏈相連的?;餳鈐?型糖尿?。═2DM)前期胰島素抵抗狀態時的標志性作用。

 

胰島素抵抗是各種原因導致的胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降,進而影響系統性的糖脂代謝。關于胰島素抵抗的誘因及機制有很多理論與實驗支持,其中之一是脂毒性(lipotoxicity)誘導的胰島素抵抗。在骨骼肌、肝臟等胰島素敏感的組織中,過量的脂質供應及積累會干擾胰島素相關的代謝通路。其中,已有的多項研究表明多種類脂質及脂質代謝物,包括脂肪酸、神經酰胺、二酰甘油、溶血磷脂、神經節苷脂等,都在胰島素抵抗,進而在發展為T2DM的過程中起關鍵作用。我們之前的文章也對這些脂類在T2DM中的作用進行過總結(原文鏈接:脂質組學,讓我們更清晰地認識糖尿病)。

肉堿及?;餳畹鬧饕饔檬侵舅岬腦聳浼跋吡L迥諮躉?。為保證持續的能量供給,人體需要在葡萄糖之外氧化分解大量的脂類。L-肉堿主要將長鏈脂肪酸從細胞質內轉運到線粒體中,進而進行脂肪酸氧化。肉堿主要來源與飲食,一部分也可以通過生物合成在體內生成。一些蛋白質中的賴氨酸可以被甲基化成為三甲基賴氨酸,之后經過四種酶的催化而轉化為肉堿,其中最后一步需要的—丁基甜菜堿雙加氧酶(BBD)是關鍵酶。進入細胞的脂肪酸通過輔酶CoA酯化而激活,形成?;窤(acyl-CoAs),之后通過肉堿棕櫚酰轉移酶1(CPT1)形成?;餳鈄酥料吡L褰醒躉紙?。

?;餳鉅部梢宰酥料赴ね舛胙廢低?。血液中的?;餳罡薟煌覺2嗔矗ㄌ劑闖ざ?、不同飽和度以及是否羥基化),可以通過基于現代質譜技術的檢測方法同時檢測到幾十種。在胰島素抵抗及T2DM人群中,由于營養過量等原因導致的脂肪酸累積及其氧化受損,會造成包括?;餳鈐諛詰鬧舅岵煌耆躉锏囊斐?,并且進一步加劇胰島素抵抗的程度。

前期的研究已經顯示?;餳鈑胍鵲核氐摯辜癟2DM具有一定的相關性[1, 2]。過往胰島素抵抗或T2DM人群的代謝組學研究多數是針對禁食狀態下靜態的個體血漿或血清中代謝物進行檢測和篩選。然而,胰島素主要是在餐后進食狀態下起作用的。因此,空腹禁食狀態時可能會掩蓋一些應有的代謝變化。在這篇研究中,通過對470位非糖尿病個體進行口服葡萄糖耐受實驗,在糖攝入后的三個時間點(0min,30min,120min)分別取血,利用非靶標代謝組學平臺(Waters Acquity UPLC and Xevo G2-qTOF spectrometer)篩選胰島素抵抗相關的重要代謝物。

通過運用年齡校正后的線性回歸模型,篩選到9個代謝的物濃度隨胰島素抵抗程度的變化而改變,并且與之密切相關。其中,與胰島素抵抗相關性最強的代謝物是?;餳頒10-acylcarnitine和C12-acylcarnitine。進一步對不同的?;餳罱蟹治?,發現雖然所有的?;餳釧孀臤GTT時間的推移下降,只有中鏈?;餳睿–10-,C12-?acylcarnitine)與胰島素抵抗有顯著的相關性,其在胰島素抵抗個體中的下降受到明顯的阻礙。而游離肉堿、短鏈?;餳睿–2-, C8-acylcarnitine)和長鏈?;餳睿–14-,C16-acylcarnitine)與胰島素抵抗沒有顯著相關性(圖1)。

 

圖1.不同胰島素敏感性人群在OGTT不同時間點的血漿?;餳詈?/p>

Abundance of plasma acylcarnitines during OGTT according to insulin sensitivity. (A) Log2-scaled,?normalized UPLC-TOF-MS signal intensity of detected carnitine species according to quartile of insulin?sensitivity (M/I) in boxplots (n = 470) (insulin sensitivity index M/I was calculated by dividing the glucose disposal?index M by the mean insulin concentration during the corresponding period.)?(B) Difference in signal change 30–120 min between highest IR (M/I?quartile 1, n = 117) and lowest IR (M/I quartile 4, n = 117) for different acylcarnitines.

為了進一步證實中鏈?;餳羈梢蘊匾煨緣匾種埔鵲核賾盞嫉難潛浠?,研究者還對小鼠3T3-L1脂肪細胞進行了實驗。將C2-, C10-, C12-以及?C16-carnitine分別加入小鼠3T3-L1脂肪細胞,觀察其是否對胰島素刺激的葡萄糖吸收以及脂解作用有影響。結果表明,只有C10-, C12-carnitine處理的3T3-L1細胞對胰島素刺激的葡萄糖攝取有顯著的抑制,以及對異丙腎上腺素誘導的脂解作用有明顯的增強。因此,中鏈?;餳钅芄惶匾煨緣囊鷚鵲核氐摯?。

 

圖2.不同碳鏈長度的?;餳疃孕∈?T3-L1脂肪細胞葡萄糖吸收和脂解作用的影響

Glucose uptake and lipolysis in murine 3T3-L1 adipocytes.

 

早在2013年的一篇研究就對2型糖尿病及其發病前的高風險組的線粒體功能異常相關的?;餳畋浠辛私先嫻姆治霰冉蟍3]。研究者分別對正常血糖組(NGT)、空腹血糖受損組(IFG)與血糖耐受受損組(IGT)以及2型糖尿病組(T2D)的血清短鏈、中鏈、長鏈?;餳罱屑觳庥氡冉?。結果表明,長鏈?;餳頒14:1,C14:2,C18:1 acylcanitine以及一種短鏈?;餳頒3DC/C4OH?acylcarnitine在T2D及之前的血糖不耐受狀態均有顯著變化。

此外,2016年中國科學院上海生命科學研究院的吳家睿老師與林旭老師組在Diabetes Care雜志共同發表了一篇針對中國北京和上海人群的6年的追蹤[4]。結果表明,6年的追蹤研究后,該人群患T2DM的風險與游離carnitine、短鏈?;餳鈧械腃3DC acylcarnitine、中鏈?;餳鈧械腃8:1, C10, C14OH, C14:1OH?acylcarnitine及長鏈?;餳鈧械腃16:1, C16:2, C18, C18OH, C18:1, C18:2, C20, C20:4acylcarnitine呈正相關;而與肉堿前體物質(3-dehydroxycarnitine 和?3-dehydrocarnitine),中鏈?;餳頒10DC,C12DC,C12,C12:1,C12OH?acylcarnitines 均呈現顯著的負相關性,因此也是對這篇Scientific?Report研究的印證。與通過傳統的風險因子(空腹血糖、BMI等)對T2DM風險進行預測相比,選擇性增加了?;餳畹腦げ餑P禿艽蟮靨岣吡嗽げ餑芰?AUCs: 0.89 vs. 0.73)。

因此,特定的?;餳羈梢宰魑猅2DM早期預測的標志物之一,使得原有的預測模型進一步得到優化。

參考文獻:

[1] Adams SH, Hoppel CL, Lok KH, Zhao L, Wong SW, Minkler PE, et al. Plasma Acylcarnitine Profiles Suggest Incomplete Long-Chain Fatty Acid β-Oxidation and Altered Tricarboxylic Acid Cycle Activity in Type 2 Diabetic African-American Women. The Journal of Nutrition. 2009;139:1073-81.

[2] McCoin CS, Knotts TA, Adams SH. Acylcarnitines--old actors auditioning for new roles in metabolic physiology. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:617-25.

[3] Mai M, T?njes A, Kovacs P, Stumvoll M, Fiedler GM, Leichtle AB. Serum levels of acylcarnitines are altered in prediabetic conditions. ?PloS one2013. p. e82459.

[4] Sun L, Liang L, Gao X, Zhang H, Yao P, Hu Y, et al. Early Prediction of Developing Type 2 Diabetes by Plasma Acylcarnitines: A Population-Based Study. Diabetes care. 2016;39:1563-70.