魂斗罗归来那个英雄最好用:膽汁酸對糖脂代謝和糖尿病的影響

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?膽汁酸(Bile acid)是膽汁的重要成分,在脂肪代謝與多種生理病理過程中起著重要的調節作用。由于膽汁酸在疾病的診斷和鑒別中的重要價值,受到了廣泛的關注。目前,血清總膽汁酸(TBA)的檢測已成為臨床上肝功能評價的常規項目。

膽汁酸的代謝主要包括膽汁酸的合成,膽汁酸的跨膜轉運和腸肝循環。人體內膽汁酸按結構不同分為兩大類,一類稱游離型膽汁酸,主要包括膽酸(CA)、脫氧膽酸(DCA)和鵝脫氧膽酸(CDCA)以及少量石膽酸(LA)、熊脫氧膽酸(UDCA);另一類稱結合型膽汁酸,是游離型膽汁酸分別與甘氨酸或?;撬岬慕岷喜?。從來源或生成部位可將膽汁酸分為初級膽汁酸和次級膽汁酸,在肝臟內由膽固醇生成的稱為初級膽汁酸,而在腸道細菌的作用下轉變為的是次級膽汁酸。

膽汁酸由膽固醇轉變而來,這也是膽固醇排泄的重要途徑之一。肝細胞內由膽固醇轉變為初級膽汁酸的過程很復雜,需經過多步酶促反應完成。膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)?是膽汁酸合成途徑中的第一個限速酶,催化生成兩個主要的初級膽汁酸—CA和CDCA。CDCA進一步生成α-MCA和β-MCA;隨膽汁流入腸腔的初級膽汁酸在協助脂類物質消化吸收的同時,受腸道細菌的影響,一部分被水解、脫去7α羥基而轉變為次級膽汁酸,包括TDCA,THCA,TMDCA,THDCA,TUDCA等[1](圖1)。

 

圖1. 膽汁酸合成途徑[1]

 

膽汁酸的腸肝循環是調節膽汁酸合成速率的重要機制。結合型初級膽汁酸在肝臟合成后,隨膽汁分泌入小腸,約90%~95%在回腸重吸收,經門靜脈循環回肝臟,5%隨糞便排出,而丟失的膽汁酸通過膽汁酸的合成來補充。膽汁酸主要存在于腸肝循環系統并通過再循環起一定的?;ぷ饔?,只有一少部分膽汁酸進入外圍循環,因此血中膽汁酸濃度很低,這就要求檢測方法的靈敏度要高,目前通過液質聯用的方法一次可以檢測到幾十種膽汁酸代謝物[2]。

膽汁酸合成、分泌或運輸的異常都會導致脂肪肝、膽結石、肥胖及糖尿病等疾病的發生。膽汁酸水平和性別、年齡和 BMI 都有著密切的關系。同時,膽汁酸可作為糖尿病或肥胖患者胃旁路手術治療效果的預后指標,術前越高水平的血清鵝脫氧膽酸(CDCA),術后復發的可能性越大[3]。

在過去十幾年的研究中,越來越多的證據表明膽汁酸代謝在T2DM病人中發生了變化,而通過調節T2DM患者的膽汁酸種類及含量可以改善血糖水平。膽汁酸水平的增加往往伴隨著糖脂代謝平衡的改善,主要是通過兩種膽汁酸的受體介導的——法尼基衍生物X受體(FXR)與G蛋白偶聯受體TGR5。因此,通過膽汁酸類似物調控與膽汁酸受體的相互作用可能是潛在的糖尿病治療靶標[4](圖2)。

 

圖2. 膽汁酸代謝通路及其對能量和糖脂平衡的影響[4]

 

一項研究表明進入血液的膽汁酸表現像激素一樣,作用于TGR5等受體,并影響不同類型細胞的行為。TGR5是一種由膽汁酸激活的受體,能夠降低脂肪組織炎癥和肥胖相關糖尿病中的胰島素抵抗。當研究人員用與膽汁酸類似的化合物激活TGR5受體后,TGR5引起了細胞內分子級聯反應,降低了巨噬細胞的集聚,顯著地減少了與T2DM有關的炎癥反應[5]。因此,具有膽汁酸功能的分子通過作用于巨噬細胞的TGR5受體,能夠成為新型抗肥胖及糖尿病的藥物。

膽汁酸合成中最關鍵的限速酶是CYP7A1,另一項研究發現,過表達CYP7A1的轉基因小鼠會減輕高脂飲食誘導的肥胖、脂肪肝以及胰島素抵抗,形成一種?;ぷ饔?。研究者進一步對這種轉基因小鼠進行了系統的代謝組學與脂質組學研究,探究了這種整體膽汁酸改變的小鼠是具體通過怎樣的脂質及膽汁酸代謝變化而起到?;ぷ饔玫?。結果表明,脂質組學分析發現7種脂質分子在高脂飲食CYP7A1過表達的小鼠血漿及回腸組織中顯著減少,在肝組織沒有顯著變化,并且正常飲食的小鼠脂質也沒有明顯變化。這些變化的脂分子主要是溶血磷脂酰膽堿(LPC)、鞘磷脂(SM)及神經酰胺(ceramide)(圖3),它們都與炎癥及胰島素抵抗相關。而代謝組學分析發現高脂飲食與CYP7A1過表達會使多種膽汁酸在膽囊、肝組織、回腸及結腸組織中有不同的顯著變化,經過OPLS-DA模型的篩選共有13種顯著差異的膽汁酸(圖4)。其中,12α-羥基膽汁酸(包括CA,TCA,DCA,TDCA)在CYP7A1過表達小鼠的不同組織中顯著降低,進一步的基因表達檢測發現是由于生成12α-羥基膽汁酸的關鍵酶CYP8B1表達受到顯著抑制。同時,?;撬崤劑拇渭兜ㄖ崠晃?,尤其是TCDCA和TMDCA在所檢測的四種組織中均顯著上升。因此,過表達CYP7A1不僅會影響不同初級與次級膽汁酸的含量變化,也會造成炎癥相關的脂質分子減少,進而對高脂飲食誘導的肥胖及胰島素抵抗起到?;ぷ饔肹6]。

 

圖3. PLS-DA篩選CYP7A1基因過表達的小鼠血漿中差異的脂質分子

 

圖4. OPLS-DA篩選CYP7A1基因過表達及高脂飲食誘導的小鼠不同組織中差異的膽汁酸分子

 

膽汁酸一方面是肝臟膽固醇分解代謝的主要途徑,一方面促進腸道膳食脂肪的吸收。同時,膽汁酸也是糖代謝和脂代謝的重要信號分子,通過不同受體介導的多種信號通路發揮重要的生理作用。綜上所述,膽汁酸與糖脂代謝相關疾病有緊密地關聯。然而,也許是缺乏足夠的特異性與靈敏性,目前還沒有研究發現膽汁酸可以作為T2DM的預警與診斷標志物,因此還有待進一步研究。

參考文獻:

[1] Fall T, Salihovic S, Brandmaier S, Nowak C, Ganna A, Gustafsson S, et al. Non-targeted metabolomics combined with genetic analyses identifies bile acid synthesis and phospholipid metabolism as being associated with incident type 2 diabetes. Diabetologia. 2016;59:2114-24.

[2] Gao J, Xu B, Zhang X, Cui Y, Deng L, Shi Z, et al. Association between serum bile acid profiles and gestational diabetes mellitus: A targeted metabolomics study. Clinica Chimica Acta. 2016;459:63-72.

[3] Yu H, Ni Y, Bao Y, Zhang P, Zhao A, Chen T, et al. Chenodeoxycholic Acid as a Potential Prognostic Marker for Roux-en-Y Gastric Bypass in Chinese Obese Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:4222-30.

[4] Prawitt J, Caron S, Staels B. Bile acid metabolism and the pathogenesis of type 2 diabetes. Current Diabetes Reports. 2011;11:160-6.

[5] Perino A, Pols TW, Nomura M, Stein S, Pellicciari R, Schoonjans K. TGR5 reduces macrophage migration through mTOR-induced C/EBPβ differential translation. Journal of Clinical Investigation. 2014;124:5424-36.

[6] Qi Y, Jiang C, Cheng J, Krausz KW, Li T, Ferrell JM, et al. Bile acid signaling in lipid metabolism: metabolomic and lipidomic analysis of lipid and bile acid markers linked to anti-obesity and anti-diabetes in mice. Biochimica et biophysica acta. 2015;1851:19-29.